靶向药物物奥拉帕尼(olaparib)使得BRCA2突变CRPC患病者显著收益

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案例男,61岁,2011年确诊为前列腺癌并伴有多发骨转移扩散,患病者确诊后行外科手术去势(ADT)联合抗雄药品医治,PSA下降至0.2ng/mL以下。2016年,PSA上

本文标签:奥拉帕尼需要长期吃吗

案例

靶向药物物奥拉帕尼(olaparib)使得BRCA2突变CRPC患病者显著收益

男,61岁,2011年确诊为前列腺癌并伴有多发骨转移扩散扩散,患者确诊后行手术去势(ADT)联合抗雄药物治疗,PSA下降至0.2ng/mL以下。2016年,PSA上升至8.93ng/mL,进一步检查证实病情进展为转移扩散扩散性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC),患者接受新型内分泌治疗药物阿比特龙(abiraterone)治疗,PSA最低下降至2.44ng/mL,但10个月后PSA再次逐渐升高至8.43ng/mL,考虑阿比特龙(abiraterone)治疗失败。患者之后接受了多西他赛化疗,但肿瘤控制不佳,全身骨痛症状进行性加重,PSA逐渐上升,影像学证实骨转移扩散扩散病灶进展。患者阿比特龙(abiraterone)和多西他赛治疗失败,考虑患者存在雄激素受体(AR)通路改变、神经内分泌分化或DNA修复基因缺陷等治疗抵抗可能,主诊医生建议患者来到我司进行基于外周血循环肿瘤DNA(ctDNA)的普晟泰TM-前列腺癌精确诊疗50基因检测, 检测结果如下:上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科董柏君

靶向药物物奥拉帕尼(olaparib)使得BRCA2突变CRPC患病者显著收益

靶向药物物奥拉帕尼(olaparib)使得BRCA2突变CRPC患病者显著收益

结果解读

1.AR基因

雄激素受体(AR)属于核受体超家族中的类固醇受体。AR一般由四个结构域组成:N端转录激活区、DNA结合区、铰链区和配体结合区。AR基因发生 p.L702H/p.T878A/p.T878S 突变,这些突变都位于AR基因的配体结合区域,是去势抵抗型前列腺癌患者的热点突变形式,属于功能性获得激活突变,提示患者可能对阿比特龙(abiraterone)/恩杂鲁胺(enzalutamide)耐药。

2.BRCA2基因

BRCA2 是一种重要的抑癌基因,在调节细胞周期进程、DNA 损伤修复等生物学途径中起重要作用。检出BRCA2基因在c.5345位置处发生一个A的重复,导致在1782位置的氨基酸发生移码突变,从而可能导致该蛋白发生截断突变。这提示患者或能从奥拉帕尼(olaparib)治疗中收益,这是基于2016年2月美国FDA 授予奥拉帕尼(olaparib)的一项突破性医治方式资格:既往接受过一种基于紫杉类化疗及至少一种最新激素药物治疗的患者中,用于BRCA1/2 或 ATM 基因突变转移扩散扩散性去势抵抗型前列腺癌(mCRPC)治疗。此外,国内外已有多项研究表明,发生BRCA1/2 、ATM等DNA损伤修复基因突变的前列腺癌患者,使用铂类化疗收益更显著,检出BRCA2突变提示患者或能从铂类化疗中收益。

治疗方案

基于本次检测结果,这位患者从2021年2月开始使用奥拉帕尼(olaparib),用药当天骨痛即缓解,用药1月后PSA由39.16ng/mL下降至33.98ng/ml,患者无需止痛药物治疗,提示奥拉帕尼(olaparib)有效,目前这位患者完全正常生活,PSA逐渐下降,2021年9月复查PSA 14.14 ng/mL。

临床评语

对于存在DNA损伤修复缺陷的mCRPC患者,可以尝试使用奥拉帕尼(olaparib)进行相关治疗,主要基于以下两点: (1) 奥拉帕尼(olaparib)作为一种新型的口服PARP抑制剂,目前 FDA 已被批准用于卵巢癌/乳腺癌, 主要利用肿瘤DNA修复通路的缺陷,通过合成致死的机制,优先杀死癌症细胞, 这在机制上与前列腺癌有类似。(2) 国内外目前已有多项包括奥拉帕尼(olaparib)在内的PARP抑制剂的III期临床试验在CRPC中进行,而一项II期临床试验 [N Engl J Med 373:1697-708, 2015] 也论证了DNA损伤修复缺陷对于mCRPC患者使用奥拉帕尼(olaparib)收益的必要性。

对于mCRPC患者,及时检出DNA损伤修复缺陷等治疗抵抗的分子基因作用通路改变信息,有助于患者选择临床收益更明显的治疗方式,避免不敏感的药物治疗及相关副反应,切实提高患者的治疗效果和生活质量。

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